Nach über 100 Jahren in Einsamkeit verlangt es den einst von den Toten zurückgeholten Frankenstein alias Frank nach einer Gefährtin. In seiner quälenden Verzweiflung wendet er sich im Chicago des Jahres 1935 an die „verrückte Wissenschaftlerin“ Dr. Euphronius. Sie soll ihm eine Frau erschaffen, auf  dieselbe Weise, auf die er in die Welt kam. Der Leichnam, der für das Experiment beschafft wird, stammt von einer jungen Frau, die durch ihre Verstrickungen in die organisierte Kriminatlität gewaltsam zu Tode gekommen ist. Nach geglückter Reanimation kann sich die Wiederbelebte zunächst an nichts mehr erinnern. Dr. Euphronius lügt ihr vor, dass sie auch schon vor „ihrem Unfall“ Frankenstein's Braut gewesen sei. Nach einer Konfrontation mit zwei Männern, die tödlich ausgeht und die Braut und Frank zur Flucht zwingt, werden sie von der Polizei quer durch die USA gejagt…

Die Oscar-nominierte Regisseurin und Schauspielerin Maggie Gyllenhaal schafft mit einer Neuinterpretation der Figur von Frankensteins Braut ein ambitioniertes Filmwerk voller Zitate und Hommagen an die Filmgeschichte, das Genregrenzen sprengt und das Thema der weiblichen Selbstbestimmung auf ungewöhnliche Weise ins Zentrum rückt.